CYTOMEGALOVIRUS (CMV)
CMV, là một thành viên trong gia đình virus herpes, là
loại virus hay gặp nhất gây nhiễm trung bẩm sinh, ảnh hưởng tới 0.2 – 2.2% các
trẻ sinh sống. Đây là nguyên nhân không di truyền của điếc do thần kinh
(sensorineural hearing loss – SNHL) và là một nguyên nhân lớn gây khiếm khuyết
thần kinh. Khoảng 10 – 15% trẻ sơ sinh nhiễm CMV bẩm sinh sẽ có triệu chứng lúc
sinh, và lên tới 25% trẻ bị ảnh hưởng có tổn thương dài hạn.
Nhiễm trùng CMV có thể mắc phải lần đầu tiên trong
thai kỳ (primary infection – nhiễm nguyên
phát) hoặc nó có thể là do tái kích hoạt của nhiễm trùng trước đó hoặc tái
nhiễm với một chủng khác của virus (non –
primary infection – nhiễm thứ phát). Bên cạnh đó việc lây truyền virus cho
thai nhi xảy ra thông qua bánh nhau. Sự truyền nhiễm thường xảy ra sau khi mẹ
nhiễm nguyên phát trong thai kỳ hơn là sau khi nhiễm thứ phát. Trẻ sơ sinh được
sinh ra từ mẹ nhiễm CMV nguyên phát trong thai kỳ, trung bình, nguy cơ nhiễm
trùng bẩm sinh là 30 – 40%, trong khi những trẻ sinh ra từ những bà mẹ nhiễm thứ
phát có nguy cở chỉ 1 – 2%. Nguy cơ nhiễm trùng bẩm sinh có vẻ thay đổi theo thời
điểm nhiễm nguyên phát trong thai kỳ, tăng dần từ khoảng 30% trong quý 1 lên tới
47% trong quý 3. Trong khi nguy cơ virus lây truyền cho thai thấp hơn trong
giai đoạn sớm của thai kỳ, tỷ lệ các trường hợp được chẩn đoán trước sinh là
thai nhi nhiễm trùng nặng là cao hơn khi sự nhiễm trùng xảy ra trong quý 1 hơn
là trong quý 3 của thai kỳ. Tương ứng, kết cục dài hạn của thai nhi là nặng nề
hơn, với các bằng chứng gợi ý rằng tổn thương dài hạy xảy ra chỉ sau sự nhiễm
trùng ở quý 1.
Phần lớn các thai phụ có nhiễm CMV mắc phải trong quý 1 (nhiễm nguyên phát) sẽ không có triệu chứng. Tuy nhiên, một số lượng nhỏ sẽ có các dấu hiệu tương tự như nhiễm trùng tăng bạch cầu đơn nhân (infectous mononucleosis) (sốt viêm tuyến bạch cầu – glandular fever), bao gồm sốt, khó chịu, đau cơ, nổi hạch cổ, và ít phổ biến hơn như viêm gan, viêm phổi, mặc dù ít người bị tổn thương dài hạn. Cũng giống như các loại virus herpes khác, CMV có thể vẫn còn ngủ đông suốt đời tại các vị trí cụ thể, chủ yếu ở tuyến nước bọt, nhưng có thể bị kích hoạt lại bất cứ lúc nào, kể cả khi mang thai.
Chẩn đoán nhiễm CMV ở mẹ
Các
khuyến cáo
·
Chẩn đoán nhiễm CMV nguyên phát trong thai
kỳ có thể được thực hiện theo các tiêu chuẩn: (i) sự hiện diện của CMV IgG đặc
hiệu ở phụ nữ có kết quả xét nghiệm huyết thanh âm tính trước đó; hoặc (ii)
phát hiện kháng thể CMV IgM và IgG avidity thấp (MỨC ĐỘ KHUYẾN CÁO: B)
·
Nhiễm trùng mẹ thứ phát không thể được loại
trừ khi sử dụng các test huyết thanh (MỨC ĐỘ KHUYẾN CÁO: C)
Vì việc sàng lọc thường quy CMV trước sinh không thõa
mãn các tiêu chuẩn cho một xét nghiệm sàng lọc hiệu quả, cho nên thực tế cho đến
nay vẫn chưa có phương pháp điều trị hiệu quả trong thai kỳ, sàng lọc thường
quy không được khuyến cáo ở hầu hết các nước. Do đó, xét nghiệm huyết thanh học
cho CMV thường được chỉ định chỉ cho các thai phụ có triệu chứng tương tự cúm
hoặc sốt viêm tuyến bạch cầu ( với kết quả
xét nghiệm âm tính cho Epstein – Barr virus) hoặc các triệu chứng của viêm
gan (với kết quả xét nghiệm âm tính cho
viêm gan A, B, C) trong thai kỳ, hoặc ở những người siêu âm thường quy phát
hiện các bất thường thai nhi gợi ý khả năng nhiễm CMV, như là giãn
não thất bên, tật đầu nhỏ, nốt canxi hóa, dính lòng não thất, xuất huyết nội sọ,
nang quanh não thất, thiểu sản tiểu não, bất thường phát triển vỏ não, ruột non
tăng âm, thai chậm tăng trưởng trong tử cung, tràn dịch màng ngoài tim, cổ trướng
hoặc thai tích dịch. Tỷ lệ của các bất thường trên siêu âm thai trong
trường hợp hiễm CMV bẩm sinh được trình bày trong Bảng 1.
Trong khi với các loại virus khác, ví dụ như rubella,
sự hiện diện của IGM thường dùng để chẩn đoán cho nhiễm nguyên phát gần đây, điều
này không đúng trong trường hợp CMV. Có một vài lý do cho việc này: IgM có thể
tồn tại nhiều tháng sau khi nhiễm CMV nguyên phát; IgM có thể được phát hiện
trong nhiễm thứ phát; có thể có sự kích hoạt chéo với IgM vì các loại virus
khác như Epstein – Barr virus; IgM có thể được phát hiện như là kết quả của hoạt
hóa đa dòng không đặc hiệu của hệ miễn dịch. Do đó, xét nghiệm CMV IgG đặc hiệu
nên được thực hiện song song với xét nghiệm IgM, cùng với xét nghiệm IgG
avidity cho những thai phụ có xét nghiệm huyết thanh dương tính, để xác định thời
điểm nhiễm CMV (ví dụ như trước hoặc
trong thai kỳ). Nhìn chung, chỉ số avidity thấp (dưới 30%) là gợi ý mạnh
cho một nhiễm trùng nguyên phát gần đây (ví dụ trong vòng 3 tháng gần đây),
trong khi đó chỉ số avidity cao (>60%) là gợi ý mạnh cho sự nhiễm
lâu (ví
dụ trên 3 tháng) hoặc nhiễm thứ phát.
Chẩn đoán nhiễm CMV thứ phát có thể rất khó. Sự tăng của
nồng độ IgG không khẳng định cho nhiễm thứ phát, vì điều này có thể do sự kích
hoạt không đặc hiệu đa dòng của hệ miễn dịch. Trong thực hành, do đó, chỉ có
cách khẳng định nhiễm CMV thứ phát và sự lây truyền cho trẻ sơ sinh bằng cách
phân tích CMV PCR dịch ối.
Chẩn đoán thai nhi nhiễm CMV
Các
khuyến cáo
·
Sự nhiễm trùng thai nhi nên
được chẩn đoán bởi sự phát hiện của CMV DNA trên phân tích PCR mẫu dịch ối. Chọc
ối nên được trì hoãn cho đến ít nhất 8 tuần sau thời điểm dự đoán mẹ nhiễm hoặc
sau 20 tuần thai kỳ (MỨC ĐỘ KHUYẾN CÁO: B).
·
Các yếu tố nguy cơ quan trọng
nhất cho kết quả âm tính giả là khi thời gian giữa sự nhiễm trùng và thời điểm
chọc ối dưới 8 tuần và tuổi thai khi chọc ối dưới 18 tuần (MỨC ĐỘ KHUYẾN CÁO:
C).
Chẩn đoán nhiễm trùng thai nhi được thực hiện bằng việc
xác định virus hoặc genome của virus (DNA) trong mẫu nước ối sau khi khi chọc ối
và PCR. Thời điểm chọc ối là rất quan trọng; sự hiện diện của virus trong nước ối
tùy thuộc vào thời điểm virus đi qua bánh nhau và thời điểm bài xuất virus
trong nước tiểu thai nhi. Do đó chọc ối nên được thực hiện ít nhất 8 tuần sau
thời điểm mẹ nhiễm và sau 20 tuần thai kỳ, khi sự bài tiết nước tiểu thai nhi
được thiết lập tốt. Có các dữ liệu hồi cứu cho thấy rằng độ nhạy của PCR mẫu nước
ối có thể tương tự nhau vào lúc 17 tuần và 20 tuần, cho thấy rằng có một khoảng
thời gian ít nhất là 8 tuần giữa thời điểm mẹ nhiễm và thời điểm chọc ối. Hai yếu
tố nguy cơ quan trọng nhất cho kết quả âm tính giả là khoảng thời gian dưới 8
tuần và chọc ối trước 18 tuần.
Các chỉ dấu tiên lượng trước sinh trong nhiễm CMV bẩm sinh
Các đặc điểm lâm sàng của CMV bẩm sinh lúc sinh bao gồm
thai
nhỏ (SGA) lúc sinh, tật đầu nhỏ, vàng da, đốm xuất huyết hoặc ban xuất huyết, nổi
ban dạng dâu tây xốp, chỉ dấu sự tạo máu ngoài tủy và gan lách to. Sau
khi chẩn đoán thai nhi nhiễm CMV, mục đích chính là dự đoán nguy cơ của nhiễm
trùng sơ sinh có triệu chứng. Nguy cơ của một kết cục xấu như đã được đánh giá
trước sinh có lẽ đã được trầm trọng hóa trong các tài liệu y khoa. Bởi vì “kết
cục xấu” thường được định nghĩa dựa vào cả các thai nhi bị chấm dứt thai kỳ
trong khám nghiệm sau sảy khẳng định các dấu hiệu đáng kể của nhiễm CMV cũng
như ở trẻ sơ sinh với nhiễm CMV có triệu chứng. Tuy nhiên, các đặc điểm của nhiễm
CMV được xác định ở khám nghiệm sau sảy, như là bao cytomegalic ở trong thận và
nốt vôi hóa quanh não thất, có thể không đi kèm với một nguy cơ cao nhiễm trùng
sơ sinh có triệu chứng. Do đó, việc ước đoán kết cục xấu như định nghĩa trong y
văn nên được nhìn nhận với mức độ cảnh báo. Một điều cũng quan trọng chỉ ra rằng,
thông thường, những gì được dự đoán là trẻ sơ sinh có triệu chứng khi sinh hoặc
có bất thường trên MRI não. Cần lưu ý rằng SNHL khởi phát muộn hoặc di chứng
phát triển thần kinh bất lợi ít nghiêm trọng có thể chỉ trở nên rõ ràng sau đó,
do đó cần nhấn mạnh tầm quan trọng của theo dõi nhi khoa và thính lực của tất cả
trẻ nhiễm bệnh.
Sự dự đoán chính xác trước sinh của tiên lượng xấu cho
các trẻ bị ảnh hưởng đã được chứng minh là khó khăn. Sự ước đoán phần lớn dựa
vào 3 yếu tố: (i) thời gian nhiễm bệnh; (ii) sự hiện diện của
các loại bất thường; và (iii) các chỉ số xét nghiệm.
(i)
Tuổi thai khi mẹ nhiễm CMV
Các
khuyến cáo
·
Thai phụ nên được thông báo
rằng khả năng lây truyền thẳng sau khi nhiễm nguyên phát trung bình khoảng 30 –
40%, với tỷ lệ tăng lên theo tuổi thai, khoảng 0 – 10% trong thời kỳ trước thụ
thai (preconception period), 25 – 45%
trong giai đoạn thụ thai và quý một, 45% trong quý 2 và 47 – 78% trong quý 3 (MỨC
ĐỘ KHUYẾN CÁO: C)
·
Thai phụ nên được thông báo
rằng, dựa trên các dữ liệu giới hạn, khả năng của các dấu hiệu nặng lúc sinh ở
các thai nhi bị ảnh hưởng sau khi mẹ nhiễm nguyên phát trong giai đoạn thụ thai
là 70%, trong quý 1 là 20%, trong quý 2 là 5% và trong giai đoạn trước thụ thai
và quý 3 là không đáng kể (MỨC ĐỘ KHUYẾN CÁO: C).
Dường
như, tương tự trong nhiễm các virus thông thường khác, nguy cơ lây truyền dọc
tăng lên với tuổi thai vào thời điểm mẹ nhiễm. Mối liên hệ giữa thời điểm nhiễm
trùng và mức độ nặng của kết cục thai nhi/trẻ sơ sinh ít được xác định rõ.
Mặc
dù vào nằm 1986 Stagno và cộng sự không thể tìm ra sự khác nhau tỷ lệ lây truyền
dọc theo tuổi thai lúc nhiễm, các nghiên cứu gần đây gợi ý mạnh tỷ lệ cao hơn
lây truyền với tuổi thai. Ví dụ, Ginder và cộng sự đã tìm ra tỷ lệ 75% lây truyền
sau khi nhiễm nguyên phát sau 25 tuần tuổi thai. Bodeus và cộng sự theo dõi 123
thai phụ có nhiễm CMV nguyên phát trong thai kỳ. Tỷ lệ chung của sự lây truyền
trong dân số nghiên cứu là 57.5% và họ đã tìm ra sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê trong tỷ lệ lây truyền dọc giữa các trường hợp có chuyển đổi huyết thanh ở mẹ
trong quý 1 và quý 3 (36% và 77.6%; p<0.001); nguy cơ lây truyền khi chuyển
đổi huyết thanh xảy ra ở quý 2 là 44.9%. Một nghiên cứu khác đánh giá nguy cơ
lây truyền dọc sau khi mẹ nhiễm nguyên phát vào giai đoạn trước mang thai (từ 8
đến 2 tuần trước ngày đầu của kỳ kinh cuối - LMP), trong thụ thai (từ 1 tuần
trước và 5 tuần sau LMP) và muộn hơn trong thai kỳ ( từ tuần 6 đến 20 thai kỳ,
và giữa tuần 20 và 38 thai kỳ). Họ không tìm thấy ca nào nhiễm trùng bẩm sinh
trong nhóm trước thụ thai, trong khi nhiễm trùng bẩm sinh xảy ra ở 45% các trường
hợp nhiễm trong giai đoạn thụ thai. Khi nhiễm trùng nguyên phát xảy ra từ 6 đến
20 tuần thai kỳ, tỷ lệ lây truyền cho thai là 30%, và khi nó xảy ra từ tuần 20
đến 38 của thai kỳ, tỷ lệ này là 58%. Revello và Gerna tìm ra rằng 9% trẻ sơ
sinh bị nhiễm CMV sau khi mẹ nhiễm trùng trước thụ thai, nhưng không có ca nào
có triệu chứng lâm sàng lúc sinh, trong khi đó 31% các trẻ sơ sinh có kết quả
xét nghiệm virus được biết là mẹ nhiễm trong giai đoạn thụ thai. Trong một
nghiên cứu khác, Revello và cộng sự đã tìm ra rằng, sau khi nhiễm trong giai đoạn
trước thụ thai (2 – 18 tuần trước LMP), 8% trẻ sơ sinh được khám lúc sinh bị
nhiễm CMV; tuy nhiên, không có trường hợp nào có triệu chứng lúc sinh. Gần đây
hơn, Hadar và cộng sự khám các trường hợp nhiễm CMV nguyên phát trong thời gian
thụ thai và tìm ra tỷ lệ lây truyền dọc là 25%.
Mối
liên hệ giữa tuổi thai khi mẹ nhiễm CMV nguyên phát và kết cục sơ sinh ít được
thiết lập tốt, chủ yếu bởi vì, khi không có chương trình sàng lọc huyết thanh
trước sinh có hệ thống và vì 90% các trường hợp nhiễm nguyên phát là không có
triệu chứng, thời điểm mẹ nhiễm trùng thường sẽ không chính xác. Tuy nhiên,
càng ngày càng có nhiều bằng chứng chứng minh rằng, việc nhiễm sớm hơn trong
thai kỳ đi kèm với tăng nguy cơ đáng kể gây hại nặng cho thai nhi/trẻ sơ sinh,
trong khi đó mẹ nhiễm nguyên phát trước thụ thai có vẻ mang đến nguy cơ rất ít.
Pass và cộng sự xác định trẻ sơ sinh có nhiễm CMV bẩm sinh, sau đó xét nghiệm hồi
cứu mẫu máu lưu trong suốt thai kỳ. Họ xét nghiệm các mẫu này đo nồng độ IgG và
IgM và sử dụng kết quả ngày để phân loại mẹ nhiễm nguyên phát trong quý 1 (dưới
13 tuần) hoặc muộn hơn. Họ tìm thấy rằng SNHL trong 24% các trẻ ở nhóm quý 1,
so với chỉ 2.5% các trẻ ở nhóm muộn hơn (RR, 9.6). Họ tìm thấy các bất thường hệ
thần kinh (SNHL, tổn thương tâm thần, bại
não, co giật hoặc viêm màng mạch – võng mạc mắt) trong 32% các trường hợp ở
quý 1 so với 15% ở nhóm muộn hơn (RR, 2.2). Không có trường hợp nhiễm muộn nào
có hơn một bất thường, trong khi đó 12% nhóm quý 1 có điều đó (p = 0.04).
Liesnard và cộng sự cũng tìm ra kết quả tương tự. Họ xác định nhiễm trùng thai
nhi dựa vào xét nghiệm mẫu nước ối hoặc mẫu máu thai nhi trong 55 trường hợp
nhiễm CMV bẩm sinh từ 237 thai kỳ được đánh giá trước sinh, và tìm thấy rằng
26% các thai nhi bị nhiễm trước 20 tuần thai kỳ có bệnh nặng so với chỉ 6% thai
nhi bị nhiễm sau 20 tuần. Bằng chứng gần đây từ hơn 350 thai kỳ với mẹ có chuyển
đổi huyết thanh gợi ý rằng nhiễm trong quý 1 có khả năng đi kèm với nhiễm CMV bẩm
sinh nặng.
(ii)
Sự hiện diện của các bất thường thai
Các
khuyến cáo
·
Thai phụ nên được thông báo
rằng các dấu hiệu não bình thường trên siêu âm và MRI thai nhi đi kèm với nguy
cơ thấp các tổn thương sơ sinh. Tuy nhiên, điều này không biểu thị cho kết cục
thính lực (MỨC ĐỘ KHUYẾN CÁO: C)
·
Thai phụ nên được thông báo
rằng các bất thường trên siêu âm có thể xuất hiện từ 12 tuần hoặc lâu hơn sau
khi mẹ nhiễm; do đó, theo dõi siêu âm chi tiết (mỗi 2 – 4 tuần) cho các thai kỳ
tiếp diễn được chỉ định (MỨC ĐỘ KHUYẾN CÁO: C)
Khi không có chương trình sàng lọc trước sinh thường
quy cho CMV, tình huống hay gặp nhất là khi CMV được chẩn đoán trước sinh dựa
trên siêu âm thường quy phát hiện các dấu hiệu bất thường gợi ý nhiễm trùng
CMV. Điều này đưa tới xét nghiệm huyết thanh học cho mẹ và/hoặc chọc ối làm
PCR. Như là kết quả của sự phát hiện không có tính hệ thống, các bất thường nặng
trên siêu âm đã được mô tả nhiều hơn các dấu hiệu tinh tế. Tuy nhiên, một
nghiên cứu hồi cứu các thai phụ nhiễm CMV nguyên phát trong thai kỳ cho thấy rằng,
một khi chẩn đoán nhiễm trùng bào thai được thiết lập dựa trên sự khẳng định
PCR trong mẫu nước ối, siêu âm cho thấy độ nhạy hơn trong việc phát hiện các bất
thường tinh tế đi kèm với nhiễm trùng bào thai.
Các dấu hiệu siêu âm có thể được phân nhóm như các bất
thường ở não thai nhi (Hình 1), các bất thường ngoài não thai nhi (Hình 2) và
các bất thường bánh nhau/nước ối (Hình 3).
Một điều rất quan trọng cần được chú ý là thời gian trễ
giữa thời điểm mẹ nhiễm và thời điểm thai nhiễm, và giữa thời điểm thai nhiễm
và thời điểm xuất hiện các dấu hiệu bất thường được xác định trên siêu âm. Bánh
nhau hoạt động như là một nguồn chứa cung cấp dinh dưỡng, và cũng như là một
hàng rào chắn, ngăn chặn nhiễm trùng, điều này giải thích tại sao không phải tất
cả các trường hợp có nhiễm trùng mẹ nguyên phát đều dẫn tới nhiễm trùng thai
nhi. Một vài nghiên cứu quan sát thấy bánh nhau dày với hình ảnh không đồng nhất
và canxi hóa, gợi ý viêm nhiễm bánh nhau, trước khi có sự biểu hiện ở thai nhi.
Thời gian từ khi mẹ nhiễm nguyên phát đến khi có biểu hiện bất thường trên siêu
âm thai khá biến đổi chủ yếu dựa theo các bằng chứng báo cáo trường hợp trong y
văn. Trong báo cáo loạt ca 189 trường hợp nhiễm nguyên phát với kết cục đã được
biết, khoảng thời gian này vào khoảng 12 tuần (sau khi mẹ nhiễm ở tuần 14 thai
kỳ). Tuy nhiên, khoảng thời gian dài hơn cũng đã được báo cáo; Nigro và cộng sự
mô tả một trường hợp khi mẹ nhiễm nguyên phát vào tuần thứ 6 của thai kỳ, nhưng
các bất thường trên siêu âm (xuất huyết
trong não thất) không xuất hiện cho tới tuần 20 của thai kỳ. Một báo cáo
trường hợp khác nhiễm CMV ở tuần thứ 6 trên thai phụ có HIV dương tính cho thấy
các bất thường trên siêu âm sẽ không được phát hiện cho tới tuần 36 của thai kỳ.
Ý nghĩa của các phát hiện này trên lâm sàng rằng, ngay cả khi nếu nhiễm trùng
bào thai xảy ra ở giai đoạn sớm của thai kỳ, siêu âm chi tiết theo dõi phần còn
lại của thai kỳ cần được chỉ định.
Có vẻ như các chỉ dấu tiên lượng chính trên siêu âm
cho nhiễm trùng CMV có triệu chứng là các bất thường não thai nhi. Trong một
nghiên cứu hồi cứu nhỏ, Farkas và cộng sự đã tìm thấy rằng nếu các khám nghiệm
siêu âm trước sinh của não thai nhi là bình thường, thì sau đó kết cục thần
kinh sớm gần như sẽ bình thường. Kết luận này đưa tới sự đánh giá sâu hơn não
thai nhi trên MRI. MRI sử dụng cả 2 chuỗi xung T1 và T2 có để hữu ích trong việc
xác định thời gian và hậu quả của nhiễm trùng bào thai.
Siêu âm và MRI nên được cân nhắc là các phương thức chẩn
đoán hình ảnh bắt buộc trong đánh giá não thai nhi; khi cả 2 cùng được thực hiện
trong quý 3 ở một thai nhi được xác định là nhiễm CMV, chúng có độ nhạy 95%
trng việc xác định các tổn thương liên quan đến hệ thần kinh. Khi cả siêu âm và
MRI não thai nhi là bình thường trước sinh, kết cục sơ sinh nhìn chung là tốt,
và kết cục tương tự có thể đúng cho các trường hợp khám nghiệm siêu âm bình thường
và MRI chỉ có các dấu hiệu tinh tế. Cannie và cộng sự gần đây đã tìm thấy rằng
các dấu hiệu tinh tế trên MRI trước sinh thường đi kèm với tiên lượng tốt; MRI
có giá trị tiên đoán dương tính cao cho SNHL và tổn thương thần kinh, và giá trị
tiên đoán là như nhau vào tuổi thai 27 tuần và 33 tuần thai kỳ.
Giá trị tiên đoán kết hợp của siêu âm và MRI bình thường
sau 30 tuần thai kỳ cho các trẻ sơ sinh không có triệu chứng, ở các thai nhi được
biết đã nhiễm CMV thông qua chọc ối, tốt nhất là 95%. Các dấu hiệu trên xét
nghiệm có thể bù đắp 5% còn lại. Sẽ rất quan trọng khi chỉ ra rằng các dự báo
này không dùng để tiên lượng kết cục về thính lực, ví dụ siêu âm và MRI trước
sinh bình thường cũng không thể loại trừ nguy cơ SNHL ở các thai nhi này.
(iii)
Các chỉ số xét nghiệm
·
Mặc dù trung vị nồng đồ
virus trong nước ối có thể cao hơn ở những thai nhi có triệu chứng so với không
có triệu chứng, sự chồng chéo giữa hai nhóm này và sự phụ thuộc về kỹ thuật
cũng như thời gian, làm giảm giá trị tiên lượng của nó (MỨC ĐỘ KHUYẾN CÁO: B).
·
Mặc dù các chỉ dấu máu thai
nhi như số lượng tiểu cầu, beta-2 microglobulin và CMV IgM có liên quan đến
tiên lượng, giá trị thêm vào của mẫu máu thai nhi trong công việc tiên lượng của
các thai phụ này là không chắc chắn (QUAN ĐIỂM THỰC HÀNH TỐT)
Một vài nghiên cứu về mối quan hệ giữa tải lượng virus
trong nước ối và khả năng thai nhi có triệu chứng sau sinh. Tất cả các nghiên cứu
này cho thấy rằng trung vị tải lượng virus là cao hơn trong mẫu nước ối của các
thai nhi có triệu chứng so với các thai nhi không có triệu chứng; tuy nhiên, sự
khác biệt này chỉ có ý nghĩa thống kê ở một nghiên cứu. Hơn nữa, một số thai
nhi có tải lượng virus cao trong nước ối không có triệu chứng lúc sinh, trong
khi đó một số khác có tải lượng virus thấp trong nước ối có các bất thường nặng
trên siêu âm. Một số điểm khác biệt giữa các nghiên cứu có thể được giải thích
bởi sự khác biệt về phương pháp nghiên cứu hoặc về khoảng thời gian từ lúc chuyển
đổi huyết thanh đến lúc chọc ối, vì rõ ràng rằng tải lượng virus trong nước ối
thay đổi theo thời gian kể từ khi có sự chuyển đổi huyết thanh.
Nghiên cứu về kiểu gene của CMV không tìm thấy một sự
tương quan tốt với kết cục thai nhi.
Mẫu máu thai nhi cũng có thể được thu thập, phân tích
cả các marker đặc hiệu cho virus cũng như các chỉ số không đặc hiệu của thai
nhi, như là một chỉ dấu tiên lượng khả dĩ. Rõ ràng là tải lượng virus trung
bình trong máu trẻ sơ sinh nhiễm bệnh là cao hơn đáng kể ở các trẻ sơ sinh có
triệu chứng so với nhóm không có triệu chứng (p=0.02), và sự khác biệt này càng
rõ ràng hơn khi chỉ so sánh các trẻ sơ sinh với nhiễm CMV có triệu chứng nặng.
Tuy nhiên, có sự chồng chéo đáng kể trong tải lượng virus giữa các trẻ sơ sinh
có triệu chứng và không có triệu chứng, do đó việc thiết lập một ngưỡng cắt
phân biệt là không thể. Revello và cộng sự tìm thấy rằng kháng thể trong máu
(antigenemia), virus trong máu (viremia) và tải lượng DNA trong máu là
cao hơn ở trẻ sơ sinh có bất thường siêu âm so với nhóm không có, nhưng sự khác
biệt có ý nghĩa thống kê chỉ với kháng thể trong máu.
Một vài tác giả đề xuất các chỉ số không đặc hiệu
trong máu trẻ sơ sinh, bao gồm giảm tiểu cầu (số lượng tiểu cầu < 100
000/mm3), nồng độ alanine aminotransferase (>80 UI/ml) và nồng độ bilirubin
trực tiếp (>4mg/dl), như là các chỉ dấu tiên lượng tiềm năng. Rivera
và cộng sự tìm thấy rằng tất cả các chỉ dấu này đi kèm với triệu chứng lúc sinh
với OR tương ứng là 2.4, 7.1 và 2.8. Một nghiên cứu khác chỉ ra tầm quan trọng
của giảm tiểu cầu, cho thấy, trong các trẻ sơ sinh nhiễm CMV có triệu chứng với
kết quả CT sọ não bình thường, 56% có giảm tiểu cầu, so với 86% ở nhóm có bất
thường trên CT sọ não. Do đó, điều này gợi ý rằng số lượng tiểu cầu trong mẫu
máu thai nhi có thể là một chỉ dấu tiên lượng độc lập kết cục trẻ sơ sinh và điều
này có thể dùng để biện hộ cho nguy cơ mất thai (có thể 1 -2%) liên quan đến thủ
thuật lấy máu cuống rốn. Tuy nhiên, quan điểm này đã chứng minh sự tranh cãi giữa
các nhà lâm sàng, với một số cho rằng nguy cơ 1 – 2% mất thai không thể bảo hộ
cho việc làm thủ thuật lấy mẫu máu thai nhi để đếm số lượng tiểu cầu, điều mà vẫn
chưa mang đến thông tin đầy đủ chắc chắn để dựa vào đó đưa ra quyết định.
Nhìn chung, mẫu máu thai nhi có thể được cân nhắc có
giá trị nhất trong nhóm tiên lượng “trung bình”, ví dụ ở một thai nhi không có
các bất thường não trên siêu âm, hoặc ở một thai phụ yêu cầu có nhiều thông tin
hơn liên quan đến tiên lượng thai nhi để quyết định lựa chọn của mình. Vào thời
điểm chẩn đoán nhiễm CMV trước sinh, giá trị tiên đoán âm tính của các triệu chứng
trên siêu âm cho các trẻ có triệu chứng nhiễm trùng lúc sinh hoặc chấm dứt thai
kỳ được ước đoán là 93%. Giá trị tiên đoán âm tính kết hợp của siêu
âm và tải lượng virus trong nước ối và của siêu âm với các chỉ số máu thai
nhi tương ứng là 95% và 100%. Ở các thai nhi biểu hiện với các đặc điểm
không nặng trên siêu âm, giá trị tiên đoán dương của một mình siêu âm và khi kết
hợp với tải lượng virus trong nước ối hoặc với các chỉ số máu thai nhi tương ứng
là 60%, 78% và 79%. Câu hỏi này đặt ra giá trị thêm vào của các marker máu thai
nhi được lấy qua thủ thuật chọc dây rốn so với mẫu ối thai nhi đã được lấy sẵn
vào thời điểm chọc ối để chẩn đoán trước sinh.
Tổng quan về phân nhóm tiên lượng và thách thức
Nhìn chung, các thai nhi nhiễm CMV có thể được phân loại
vào một trong 3 nhóm sau: (i) các thai nhi không có triệu chứng; (ii) các thai
nhi có triệu chứng nhẹ và trung bình; và (iii) các thai nhi có triệu chứng nặng.
(i)
Các thai nhi không có triệu chứng được xác
định khi không có các bất thường trên siêu âm, MRI não bình thường và các chỉ số
sinh học bình thường, đặc biệt là số lượng tiểu cầu máu thai nhi. Tiên lượng
nhìn chung là tốt ở nhóm này nhưng vẫn có nguy cơ SNHL.
(ii)
Các thai nhi có triệu chứng nhẹ và trung
bình được xác định là những thai nhi với bất thường sinh học đơn độc (trên mẫu
máu thai nhi), hoặc không có các bất thường não trên siêu âm hoặc với bất thường
trên siêu âm đơn độc, như ruột non tăng âm, giãn não thất bên nhẹ hoặc
nốt vôi hóa đơn độc. Trong nhóm này, tiên lượng là không chắc chắn, và
theo dõi sâu hơn (với siêu âm và MRI) có thể giúp cải thiện khả năng tiên lượng.
Các lựa chọn điều trị, như liệu pháp kháng virus, hiện đang được đánh giá,
nhưng việc sử dụng vẫn còn bị giới han trong bối cảnh các thử nghiệm lâm sàng.
Lựa chọn chấm dứt thai kỳ cũng có thể được đưa ra.
(iii)
Các thai nhi có triệu chứng nặng được định
nghĩa với các bất thường nặng trên siêu âm (ví dụ như tật đầu nhỏ, giãn não
thất bên, bất thường chất trắng và sự tạo khoang, xuất huyết nội sọ, chậm phát
triển vỏ não) đi kèm với giảm tiểu cầu. Tiên lượng cho nhóm này là xấu,
và việc tư vấn lựa chọn chấm dứt thai kỳ nên được thực hiện.
Độ chính xác của chẩn đoán trước sinh thai nhi nhiễm
CMV vẫn là thách thức. Đòi hỏi các xét nghiệm tiên lượng mới và tốt hơn cho các
thai nhi nhiễm CMV bẩm sinh. Một nghiên cứu gần đây thực hiện phân tích
peptidom trong các mẫu nước ối của 13 trẻ sơ sinh có triệu chứng và 13 trẻ sơ
sinh không có triệu chứng (đoàn hệ nghiên cứu) và, trong đoàn hệ đối chứng đã
tìm thấy một panel của 34 peptid có độ nhạy 89%, độ đặc hiệu 75% và diện tích
dưới đường cong ROC là 0.9 để phân biệt 9 trẻ có triệu chứng nặng với 12 trẻ
không có triệu chứng. Phân tích này đưa đến một chỉ dấu tiên lượng hữu ích
trong tương lai.
Hình
1
Các đặc điểm siêu âm và MRI não thai nhi điển hình cho nhiễm CMV, bao gồm: giãn
bể lớn hố sau (a), vôi hóa nội sọ (b), giãn não thất, nang vùng mầm, bất sản thể
chai và dính lòng não thất (c,d), thay đổi dạng nang quanh não thất (c,f), nhẵn
não (d), vôi hóa nhu mô não và nang quanh não thất (e) và nang dưới nội mạc tủy
(f).
Hình
2
Các đặc điểm siêu âm ngoài não điển hình cho CMV bao gồm: lách to (a), tim to
(b,c) tràn dịch màng ngoài tim (b,c), thai tích dịch (c) và cổ trướng (d).
Hình
3
Đặc điểm siêu âm bất thường bánh nhau/nước ối điển hình trong nhiễm CMV bao gồm:
bánh nhau dày (a), vôi hóa bánh nhau (b), thiểu ối (c) và đa ối (d).
Quản lý nhiễm trùng CMV mẹ và thai
Các
khuyến cáo
·
Do không có đủ các thử nghiệm
lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, valaciclovir liều cao cho nhiễm CMV bẩm sinh
chỉ nên được chỉ định trong bối cảnh nghiên cứu (QUAN ĐIỂM THỰC HÀNH TỐT).
·
Dựa vào các kết quả của một
RCT, chỉ định globulin miễn dịch (HIG) đặc hiệu cho nhiễm CMV bẩm sinh không được
khuyến cáo như là một phần của thực hành lâm sàng và chỉ nên được chỉ định
trong bối cảnh nghiên cứu (MỨC ĐỘ KHUYẾN CÁO: B).
Một đề xuất cho việc quản lý nhiễm CMV bào thai được
trình bày trong Hình 4. Chẩn đoán trước sinh nhiễm CMV vẫn là thách thức, và
các lựa chọn để dự phòng và điều trị là giới hạn. Nhìn chung, các lựa chọn liên
quan đến điều trị theo dõi, ví dụ tiếp tục thai kỳ với theo dõi định kỳ hoặc chấm
dứt thai kỳ. Gần đây, các liệu pháp y tế mục tiêu làm giảm nguy cơ lây truyền,
và khả năng và/hoặc mức độ nặng của nhiễm trùng sơ sinh, đã được nghiên cứu,
bao gồm thuốc kháng virus và CMV HIG.
Hai nghiên cứu cho thấy sự hứa hẹn của việc sử dụng
valaciclovir trong thai kỳ với các thai nhi nhiễm CMV, nhưng một RCT là cần thiết
để khẳng định thuốc kháng virus này nên được khuyến cáo một cách thường quy để
giảm nguy cơ của bệnh nhiễm CMV có triệu chứng. Liều cao valaciclovir được chỉ
định trung bình 89 ngày cho các phụ nữ có thai với thai nhi nhiễm CMV trung
bình với các đặc điểm không nặng trên siêu âm (các bất thường siêu âm ngoài não
và/hoặc các bất thường nhẹ trên siêu âm não (Bảng S2)). Điều trị valaciclovir
đi kèm với tỷ lệ tăng đáng kể trẻ sơ sinh sinh ra không có triệu chứng (82%) so
với đoàn hệ nhóm chứng (43%). Nghiên cứu này cũng cung cấp các dữ liệu an toàn
cho việc sử dụng valaciclovir trong thai kỳ: đặc điểm lâm sàng mẹ và sự dung nạp
tốt với liều cao, và không có ảnh hưởng bất lợi lên trẻ sơ sinh được quan sát.
Nigro và cộng sự đã báo cáo rằng liệu pháp CMV HIG đi
kèm với nguy cơ thấp đáng kể nhiễm CMV bẩm sinh, đặc biệt là nhiễm trùng có triệu
chứng. Gần đây, một nghiên cứu quan sát tiến cứu báo cáo rằng, sau khi mẹ nhiễm
CMV nguyên phát trong quý 1, việc điều trị CMV 2 lần 1 tuần với liều 200UI/kg
có thể ngăn ngừa lây truyền mẹ - con cho tới tuần 20 của thai kỳ. Tuy nhiên, hiệu
quả tiềm năng của HIG không được chứng minh trên thử nghiệm ngẫu nhiên phase
II, giả dược – nhóm chứng, mù đôi, nghiên cứu này cho thấy không cải thiện đáng
kể nguy cơ lây truyền, nồng độ kháng thể đặc hiệu, đáp ứng trung gian tế bào T,
DNA virus trong máu hoặc kết cục lâm sàng lúc sinh. Vì các kết quả mâu thuẫn
này, HIG hiện tại không được khuyến cáo thường quy trong điều trị cho thai phụ
nhiễm CMV nguyên phát trong thai kỳ. Một thử nghiệm đánh giá HIG trong thai kỳ
được mong đợi kết thúc vào năm 2018, nhưng nguyên cứu này bị dừng lại vì không
có tính hiệu quả trước khi hoàn thành.
Hiện tại không có vaccine nào được cấp phép cho CMV. Một
chiến lược thay thế để giảm nguy cơ nhiễm trùng là thay đổi thói quen để làm giảm
tối thiểu tiếp xúc trực tiếp với nước bọt hoặc nước tiểu của trẻ nhỏ đào thải
CMV trong các chất lỏng này. Các biện pháp đơn giản dựa trên vệ sinh để làm giảm
nguy cơ nhiễm CMV bao gồm tránh dùng chung đồ dùng, đồ uống hoặc thức ăn với trẻ
nhỏ, không hôn trực tiếp lên môi và rửa tay sau khi tiếp xúc với nước tiểu hoặc
nước bọt của chúng.
CMV bẩm sinh nên được khẳng định lúc sinh, sau khi chẩn
đoán trước sinh mẹ nhiễm, thậm chí ngay cả khi việc chẩn đoán nhiễm trùng thai
nhi đã được khẳng định bằng xét nghiệm xâm lấn. Trẻ nhỏ nên được lấy mẫu nước
tiểu hoặc nước bọt để làm CMV PCR sớm nhất khi có thể sau sinh và sẽ rất quan
trọng khi lấy mẫu trong vòng 3 tuần từ lúc sinh để khẳng định nhiễm trùng bẩm
sinh chứ không phải nhiễm sau sinh.
Không có nhận xét nào:
Đăng nhận xét