HỘI CHỨNG TIÊU CHẢY BẨM SINH - CONGENITAL DIARRHEAL DISORDERS

 

HỘI CHỨNG TIÊU CHẢY BẨM SINH

Congenital diarrheal disorders (congenital chloride diarrhea and congenital sodium diarrhea)

Bs Võ Tá Sơn

Đơn vị Y học bào thai, Bệnh viện Vinmec Times City

Hội chứng tiêu chảy bẩm sinh (CDDs) là nhóm các rối loạn di truyền hiếm gặp về sự vận chuyển các chất điện giải của ruột, biểu hiện là tiêu chảy nhiều kéo dài suốt đời, cần được nuôi dưỡng bằng đường tĩnh mạch để tránh mất nước và các biến chứng lâu dài.

Có 2 dạng chính đã được mô tả: 

(1) Tiêu chảy bẩm sinh mất Chloride (CCD) được mô tả lần đầu tiên vào năm 1945 bởi Gamble và Darrow, được đặc trưng bởi sự mất quá nhiều Chloride và nước trong phân, cùng với nhiễm kiềm chuyển hóa ở trẻ sơ sinh. Loại tiêu chảy bẩm sinh này được gây ra bởi các đột biến khác nhau ở gene SLC26A3 (solute‐linked carrier family 26‐member A3), di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Nhiều trường hợp đã được báo cáo ở Finland, và bán đảo Ả Rập. 

(2) Tiêu chảy bẩm sinh mất Natri (CSD) là dạng hiếm hơn, tương ứng với tiêu chảy phân nước có nồng độ Natri cao, và nhiễm toan chuyển hóa, được gây ra bởi đột biến gene SLC9A3, cũng được di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Janecke và cộng sự cũng đã báo cáo đột biến gene GUCY2C trên nhiễm sắc thể 12 với dạng di truyền trội. Trẻ sơ sinh bị bệnh biểu hiện phân nhiều nước, đôi khi nhầm lẫn là nước tiểu, đi kèm với bất thường điện giải bao gồm hạ Kali máu. Tình trạng lâm sàng này đôi khi bị nhầm lẫn với hội chứng Bartter.

Trước sinh, CDD có thể được nghi ngờ trên siêu âm khi quan sát thấy nhiều quai ruột giãn, với hình ảnh “honeycomb – tổ ong” rất gợi ý, đi kèm với đa ối. Nhưng đôi khi, hình ảnh biểu hiện kém rõ ràng hơn và có thể nhầm lẫn với nhiều bất thường hệ tiêu hóa khác. Chẩn đoán trước sinh có thể được thực hiện bằng cách chọc ối xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ, và các xét nghiệm di truyền và sinh hóa, trong đó cần quan tâm đến mẫu men tiêu hóa trong nước ối (gamma‐glutamyl‐transpeptidase - GGT, amino peptidase M - APM, alkaline phosphatase toàn phần và phần trong ruột - iALP). Mẫu sinh hóa nước ối (AFP, protein toàn phần, Natri, Kali, Chloride, Canxi và Phosphorus) cũng có thể giúp phân biệt CDD và hội chứng Bartter.

 

Việc chẩn đoán trước sinh CDD sẽ cải thiện kết cục trẻ sơ sinh bị bệnh bằng cách cho phép chăm sóc thích nghi ngay từ khi sinh ra. Thật vậy, nếu việc bổ sung được thực hiện nhanh chóng và kéo dài suốt đời, các trẻ này sẽ có sự phát triển hoàn toàn bình thường, trong khi đó những trẻ được chăm sóc muộn sẽ có nguy cơ chậm phát triển và nhiều biến chứng, kể cả tử vong.

Hình 1: Thai 22 tuần với hình ảnh tổ ong, ruột giãn toàn bộ chứa dịch kém âm và thành quai ruột tăng âm.

Hình 2: Hình ảnh MRI thai nhi 33 tuần: đa ối với phồng các quai ruột. Thì T2 cho thấy nước trong lòng ruột đi từ ruột non đến đại tràng.

Hình 3: Siêu âm Doppler màu minh họa sự di chuyển của dòng phân qua lỗ hậu môn gợi ý tiêu chảy.

Hình 4: Hình ảnh dịch ối ở bên tay trái, và hình ảnh phân su ngay sau sinh có màu sắc giống với nước ối trước sinh.

	GGTP	AMP	iALP	Bartter index
Kiểu hình bình thường	Bình thường	Bình thường	Bình thường	Bình thường
Kiểu nôn	Tăng	Tăng	Bình thường	Bình thường
Kiểu mất qua hậu môn	Tăng	Tăng	Tăng	Bình thường
Hội chứng Bartter	Bình thường hoặc giảm	Bình thường hoặc giảm	Bình thường hoặc giảm	<1.2

Bảng 1: Mô hình sinh hóa dịch ối sau 22 tuần.

Tiêu chảy bẩm sinh là một rối loạn hiếm gặp, tỷ lệ 1-2/40,000 ca sinh. Đa số trường hợp biểu hiện trước sinh với hình ảnh bất thường quai ruột, đa ối ở quý 2 hoặc 3, và bất thường sinh hóa nước ối. Chẩn đoán trước sinh được khẳng định lúc sinh khi trẻ sinh non biểu hiện bụng trướng căng, phân rất nhiều nước và rối loạn huyết động. Tiêu chảy mất chloride là một rối loạn tiêu hóa rất nghiêm trọng do rối loạn điện giải ảnh hưởng đến sự vận chuyển chloride/bicarbonate ở biểu mô hồi tràng và đại tràng. Sự khiếm khuyết trong bài tiết HCO3- dẫn tới kiềm chuyển hóa và gián đoạn thứ phát kênh vận chuyển Na+/H+ dẫn đến ruột mất cả NaCl và dịch, gây ra tiêu chảy thẩm thấu quá mức. Tiêu chảy mất Natri cũng gây ra rối loạn chuyển hóa nặng chủ yếu do mất Natri. Có hơn 30 đột biến gene gây ra CDD đã được xác định, chủ yếu là gene SCL26A3 nằm trên nhiễm sắc thể số 7 gây ra CDD12, và gây ra SCD ở đột biến gene SLC9A hoặc ở gene GUCY2C (nằm trên nhiễm sắc thể 12). Chẩn đoán di truyền có thể được thực hiện trước sinh, nhưng các bệnh này không đủ nặng để đưa đến chỉ định chấm dứt thai kỳ.

Các bệnh nhân được báo cáo bởi Al-Abbad, Lubani và Elrefea có cân nặng thấp. Nhưng trong nghiên cứu 12 trường hợp CDD của Laure Macraigne, cân nặng trung bình là bình thường nhưng trên bách phân vị thứ 50 ở phần lớn các trường hợp, có thể do sự tích nước trong các quai ruột. Hầu hết các trường hợp có sự sụt cân ở trong giai đoạn sơ sinh vì tiêu chảy ồ ạt.

Trong nghiên cứu này, chẩn đoán CDD được nghi ngờ trong thai kỳ và điều này cho phép sự chăm sóc thích ứng sớm. Thật bất ngờ, các xét nghiệm phân tích điện giải nước ối không kết luận được bệnh lý. Cân bằng nội môi giữa mẹ và thai nhi có thể giải thích cho điều này. Do đó, Natri và Chloride có thể chỉ đo được sau sinh trong máu của em bé.

Tất cả các mẫu enzym dịch ối đầu bất thường: kiểu hình mất dịch qua hậu môn được quan sát ở 9 ca, phù hợp với tiêu chảy trước sinh, nhưng ngược lại, kiểu hình nôn dịch mật được quan sát ở 3 ca. Cả 3 trường hợp này đều biểu hiện hội chứng tắc nghẽn cần theo dõi thường xuyên và thậm chí là phẫu thuật. Các trường hợp có biểu hiện nôn dịch mật trước sinh này sẽ xử trí phức tạp hơn.

Trong quá trình sau sinh, tiêu chảy phân nước được quan sát ở tuần đầu đời ở tất cả các trẻ sơ sinh. Việc mất dịch ruột được thay thế và chức năng ruột các trẻ sơ sinh đều phục hồi bình thường và tăng trưởng. Tất cả các bệnh nhân đều được ra viện quanh tuổi tuần 41, nhưng tỷ lệ nhập viện trở lại khá nhiều và nhiều lần trong năm. Nhưng tất cả đều được bổ sung NaCl và KCl từ lúc sinh, ban đầu qua đường tĩnh mạch và sau đó phần lớn qua đường uống. Sự bổ sung này cho phép sự phát triển bình thường về cân nặng và tâm thần vận động.

Norsa và cộng sự trong nghiên cứu gần đây ở một nhóm thuần tập 74 bệnh nhân thuộc các sắc tộc khác nhau mắc CDD, trong đó có 16% tiến triển thành bệnh viêm ruột  (inflammatory bowel disease – IBD), ở độ tuổi trung bình là 12. Chúng đáp ứng nhiều hoặc ít với điều trị và một số cần phẫu thuật. Không có sự khác biệt về lâm sàng hoặc di truyền được quan sát với những trẻ không khởi phát chứng viêm ruột. Trong loạt ca của Laure Macraigne, chỉ một bệnh nhân khởi phát bệnh viêm ruột, nhưng trẻ nam này mắc SCD và có biểu hiện nôn dịch mật trước sinh. Các khám nghiệm sâu hơn về sự liên hệ giữa CDD, mẫu enzym tiêu hóa trước sinh và mức đô nặng của biểu hiện bệnh có thể rất được quan tâm.

Các chẩn đoán phân biệt

Tiêu chảy bẩm sinh: quai ruột giãn toàn bộ, chứa đầy dịch kém âm và thành ruột tăng âm, tạo nên hình ảnh tổ ong. Nhu động ruột bình thường. Do phân chứa nhiều nước nên có thể không thấy tín hiệu phân su trên chuỗi T1 giống với trường hợp tắc ruột .

Siêu âm Doppler màu có thể mô tả hình ảnh thai nhi đại tiện với dòng dịch chảy ra từ hậu môn, gợi ý tiêu chảy phân nước. Điều này không được quan sát thấy trong tắc ruột.

Teo trực tràng hậu môn: Cần có giãn trực tràng. Và đa ối có thể không biểu hiện.

Bệnh Hirschsprung: Hoàn toàn không có tế bào hạch ở trong cả đám rối dưới niêm mạc (Meissner’s) và cơ thành ruột (Auerbach’s). Khi bệnh ảnh hưởng đến hồi tràng, và ít gặp hơn là ở hỗng tràng, bệnh được gọi tên là Jirasek-Zuelzer-Wilson.

Tắc ruột: gây ra bởi các bất thường giải phẫu (tắc ruột phân su, hẹp ruột…). Trong tắc ruột thường có tăng nhu động, ruột giãn khu trú trên vị trí tắc. Không có hình ảnh thai nhi đi phân su quan sát trên siêu âm Doppler màu.

Một chẩn đoán phân biệt khác là hội chứng Bartter, bệnh lý ống thận gây mất muối do rối loạn trong kênh Chloride của quai Henle, dẫn đến đa niệu, biểu hiện bằng đa ối trong thai kỳ và sinh non. Trẻ sơ sinh biểu hiện mất nước và không lớn được, và hạ chloride máu kèm theo hạ Kali máu, nhiễm kiềm chuyển hóa, renin và aldosterone cao nên có thể tương ứng với cả CDD và hội chứng Bartter. Tiêu chảy phân nhiều nước ở trẻ sơ sinh có thể nhầm lẫn với nước tiểu làm cho việc chẩn đoán khó khăn. Mẫu sinh hóa nước ối giúp phân biệt giữa Bartter và CDD trước sinh: trong mẫu nước ối, đa ối hoặc có nguồn gốc tiêu hóa với tăng enzym tiêu hóa hoặc có nguồn gốc tiết niệu với chỉ số Bartter dịch ối dương tính (giảm protein toàn phần và AFP) trong các trường hợp hội chứng Bartter.

Bệnh lý đường tiêu hóa ruột gây mất protein cũng có thể gây tiêu chảy ở trẻ sơ sinh, có thể được loại trừ vì trong CDD không gây mất protein và albumin máu.

Xét nghiệm di truyền khẳng định chẩn đoán, nhưng hiện tại, do có nhiều đột biến được mô tả, giải trình tự exome là cần thiết để xác định đột biến gene và chẩn đoán xác định bệnh. Phân tích di truyền phân tử tốn rất nhiều thời gian, và không phù hợp vớ việc xử trí chăm sóc tích cực sơ sinh. Đối với tư vấn di truyền gia đình, xét nghiệm di truyền được khuyến cáo, vì nguy cơ tái mắc cao của bệnh lý di truyền lặn (25%).

Kết luận

Chẩn đoán trước sinh CCD và CSD có thể cải thiện kết cục các trẻ bị bệnh, cho phép chăm sóc thích ứng sớm ngay khi sinh, tránh phẫu thuật không cần thiết do chẩn đoán nhầm với tắc ruột. Do đó, với việc bổ sung được thực hiện nhanh chóng, kịp thời và kéo dài suốt đời, các trẻ này sẽ phát triển hoàn toàn bình thường; ngược lại các trẻ được chăm sóc muộn có nguy cơ chậm phát triển và gặp nhiều biến chứng, kể cả tử vong. Phân tích sinh hóa mẫu nước ối giúp phân biệt CDD và hội chứng Bartter, và nếu có triệu chứng nôn dịch mật, xử trí sau sinh nên tính đến giả thiết về một biến chứng nặng nhất.

Tham khảo:

[1] Macraigne, L., Allaf, B., Buffat, C., Spaggiari, E., Dimitrov, G., Fabre, A., Rosenblatt, J. and Dreux, S. (2021), Prenatal biochemical diagnosis of two forms of congenital diarrheal disorders (congenital chloride diarrhea and congenital sodium diarrhea): A series of 12 cases. Prenatal Diagnosis.

[2] Norsa L, Berni Canani L, Duclaux‐Loras R, et al. Congenital chloride diarrhea and inflammatory bowel disease: an emerging association. Journal of Crohn’s and colitis. 2020; 14: S603.

[3] Konishi K, Mizoguchi T, Yanagi T, et al. Clinical features, molecular genetics and long term outcome in congenital chloride diarrhea: a nationwide study in Japan. J Pediatr. 2019; 214: 151‐ 157.

[4] Dimitrov G, Bamberger S, Navard C, et al. Congenital sodium diarrhea by mutation of the SLC9A3 gene. Eur J Med Genet. 2019; 62: 103712.

[5] Garnier A, Dreux S, Vargas‐Poussou R, et al. Bartter syndrome prenatal diagnosis based on amniotic fluid biochemical analysis. Pediatr Res. 2010; 67: 300‐ 303.