HỘI CHỨNG NOONAN hay RASOPATHY: Độ mờ da gáy dày: Xét nghiệm như thế nào là đủ?

 

HỘI CHỨNG NOONAN hay RASOPATHY

Độ mờ da gáy dày: Xét nghiệm như thế nào là đủ?

Bs Võ Tá Sơn

Đơn vị Y học bào thai, Bệnh viện Vinmec Times City

Hội chứng Noonan (OMIM: 163950) được đặc trưng bởi tầm vóc thấp sau sinh, các đặc điểm bất thường mặt, bất thường tim, chậm phát triển tâm thần các mức độ, các bất thường cấu trúc khác và tăng nguy cơ ung thư. Tỷ lệ khoảng 1 trên 1000 – 2500 trẻ sinh sống.

Hội chứng Noonan và các hội chứng tương tự như Hội chứng Costello (OMIM: 218040) và hội chứng tim – mặt – dưới da là các đại diện cho một nhóm bệnh gọi là RASopathy, gây ra bởi đột biến ít nhất 16 gene (BRAF (MIM: 164757), CBL (MIM: 165360), HRAS (MIM: 190020), KRAS (MIM: 190070), LZTR1 (MIM: 600574), MAP2K1 (MIM: 176872), MAP2K2 (MIM: 601263), NRAS (MIM: 164790), PPP1CB (MIM: 600590), PTPN11 (MIM: 176876), RAF1 (MIM: 164760), RIT1 (MIM: 609591), SHOC2 (MIM: 602775), SOS1 (MIM: 182530), SOS2 (MIM: 601247) và SPRED1 (MIM: 609291)). Gene PTPN11 là hay gặp nhất.

RASopathy là một nhóm rối loạn phát triển gây ra bởi đột biến dòng mầm trong con đường tín hiệu RAS/MAPK. Có tới 80% các trường hợp RASopathy tìm được đột biến gene gây bệnh.

Đặc điểm trước sinh của RASopathy đã được ghi nhận từ lâu, bao gồm độ mờ da gáy dày và/hoặc nang bạch huyết vùng cổ, giãn túi bạch huyết vùng cổ (cảnh), thai tích dịch, đa ối, tràn dịch màng phổi, tràn dịch ổ bụng, bất thường tim và bất thường thận. Các nghiên cứu trước đây ước tính tỷ lệ đột biến RASopathy gene khoảng 6.7% - 19% ở các thai nhi có độ mờ da gáy dày và các bất thường khác trên siêu âm. Cho đến nay, chỉ có 5 nghiên cứu đánh giá có tính hệ thống về kiểu hình trước sinh của hội chứng Noonan.

Croonen và cộng sự thực hiện nghiên cứu chi tiết các xét nghiệm chẩn đoán trước sinh của hội chứng Noonan ở các thai nhi có bất thường trên siêu âm (NT dày trên p95, nang bạch huyết vùng cổ, giãn túi bạch huyết vùng cổ, tràn dịch ổ bụng, thai tích dịch, tràn dịch màng phổi, đa ối, bất thường tim và bất thường thận) và cho thấy tỷ lệ phát hiện đột biến là 17.3%. Mục tiêu nghiên cứu của Croonen nhằm cung cấp lưu đồ cho các xét nghiệm chẩn đoán trước sinh hội chứng Noonan. Tuy nhiên, chỉ 1 – 4 gene (KRAS, PTPN11, RAF1, và SOS1) được xét nghiệm trong nghiên cứu này (thai nhi có nhiễm sắc thể đồ bình thường và các bất thường đặc hiệu trên siêu âm) và 10 gene (BRAF, HRAS, KRAS, MAP2K1, MAP2K2, NRAS, PTPN11, RAF1, SHOC2 và SOS1) trong nghiên cứu chưa công bố của họ (các thai nhi với nhiễm sắc thể đồ bình thường và dày NT, nang bạch huyết vùng cổ, thai tích dịch và/hoặc bất thường tim). Hiện tại, panel gene giải trình tự thế hệ mới (NGS) gồm 14 gene đã được sử dụng để phát hiện các đột biến ở cả các trường hợp trước sinh và sau sinh nghi ngờ RASopathy. Gần đây một hướng dẫn mới về xét nghiệm trước sinh cho RASopathy khi có sự hiện diện của dày NT được tiến hành ở Hà Lan; do đó, chúng tôi coi đây là một cập nhật có ý nghĩa lâm sàng so với các dữ liệu trước đây.

Hình 1: Tỷ lệ các đột biến gây ra RASopathy.

 

Hình 2: Tỷ lệ đột biến theo NT.

Đặc điểm lâm sàng của nhóm mang đột biến

Trong nghiên cứu lớn nhất về hội chứng Noonan trước sinh của Kyra E Stuurman và cộng sự, có 40 trong 424 thai nhi có đột biến gây bệnh (9.4%).

Trong số này, có 8/40 thai nhi (20%) chỉ có độ mờ da gáy dày đơn độc và chỉ 2 thai nhi sinh sống. Các thai nhi khác được chấm dứt thai kỳ trước 22 tuần. Do đó khó xác định rằng các thai nhi này có biểu hiện thêm các bất thường khác khi tuổi thai lớn hơn không.

Có 23/40 thai nhi có 1 hoặc nhiều hơn các bất thường siêu âm bên cạnh NT dày. Do đó, phần lớn các mẫu được khẳng định RASopathy có nhiều bất thường trên siêu âm (23/40 thai nhi; 57.5%). Chúng tôi khuyến cáo rằng xét nghiệm trước sinh cho RASopathy khi NT ≥ 3.5 mm và có thêm một trong các dấu hiệu siêu âm sau: giãn túi bạch huyết cổ (cảnh), thai tích dịch, tràn dịch màng phổi, bất thường tim, đa ối. Xét nghiệm RASopathy khi NT dày kết hợp với chỉ tràn dịch ổ bụng hoặc bất thường thận còn đang được tranh cãi. Cơ hội tìm được đột biến gây bệnh là thấp những không thể loại trừ.

RASopathy không thể được loại trừ khi chỉ có 1 dấu hiệu siêu âm được nhìn thấy, vì có tới 8 thai nhi chỉ có NT dày (có hoặc không dai dẳng). NT của các thai nhi này khá lớn từ 5.5 – 13 mm. Có sự khác biệt NT có ý nghĩa thống kê giữa nhóm có đột biến và nhóm không có đột biến với ngưỡng cắt 5.0 mm. Do đó, chúng tôi khuyến cáo thực hiện chẩn đoán trước sinh RASopathy cho các thai nhi có NT dày đơn độc ≥5.0 mm. Bên cạnh đó, khi có sự hiện diện của các bất thường siêu âm khác, NT cũng có xu hướng lớn hơn.

Có 16/40 thai nhi (40%) RASopathy có bất thường tim. Trong y văn, có khoảng 80% các bệnh nhân RASopathy sau sinh có bất thường tim. Sự khác biệt này có thể do hai dạng bất thường tim hay gặp nhất trong RASopathy là hẹp van động mạch phổi và bệnh cơ tim phì đại, khó được phát hiện trước sinh.

Có 1 trường hợp NT 3.4mm, tuy nhiên thai nhi này có kèm thêm các bất thường khác gợi ý RASopathy. Do đó, xét nghiệm chẩn đoán cho các trường hợp không đủ tiêu chuẩn NT dày nên dựa vào các đặc điểm siêu âm còn lại.

Có tới 80% các trường hợp có đột biến lựa chọn chấm dứt thai kỳ.

Ở các quốc gia không có panel gene mở rộng có thể xét nghiệm chỉ mỗi gene PTPN11 vì có thể phát hiện ít nhất 50% trường hợp RASopathy.

Việc bổ sung các gene (PPP1CB, SOS2 và LZTR1) vào panel sẽ làm tăng tỷ lệ phát hiện.

Hình 3: Protocol đề xuất cho theo dõi và xử trí các thai nhi có NT ≥3.5mm

Chúng tôi đề xuất lưu đồ quản lý cho các trường hợp có NT ≥3.5mm với xét nghiệm di truyền đầu tay là QF PCR với khả năng phát hiện 30% - 50% các thể lệch bội.

Khi QF PCR bình thường, có sự thay đổi từ lựa chọn karyotype sang microarray vì dữ liệu cho thấy microarray có thể phát hiện thêm 5% các bất thường CNVs so với karyotype cổ điển ở các trường hợp có độ mờ da gáy dày.

Khi không tìm thấy bất thường trên microarray, RASopathy test được chỉ định theo khyến cáo ở trên.

Việc siêu âm hình thái sớm giai đoạn 14 – 16 tuần, siêu âm theo dõi và siêu âm tim thai 18 – 22 tuần giúp cho việc đánh giá các bất thường siêu âm, định hướng chỉ định xét nghiệm di truyền và tiên lượn thai nhi tốt hơn.

Với các thai kỳ có độ mờ da gáy dày ≥3.5mm và có các xét nghiệm di truyền bình thường, tỷ lệ trẻ sinh sống lên tới 83%.

Tham khảo:

[1] Sinajon, P., Chitayat, D., Roifman, M., Wasim, S., Carmona, S., Ryan, G., Noor, A., Kolomietz, E. and Chong, K. (2020), Microarray and RASopathy‐disorder testing in fetuses with increased nuchal translucency. Ultrasound Obstet Gynecol, 55: 383-390.

[2] Stuurman KE, Joosten M, van der Burgt I, et alPrenatal ultrasound findings of rasopathies in a cohort of 424 fetuses: update on genetic testing in the NGS eraJournal of Medical Genetics 2019;56:654-661.

Đặt hẹn khám và siêu âm hội chẩn bác sĩ Võ Tá Sơn, đơn vị Y học bào thai, Bệnh viện Vinmec Times City, Hà Nội theo số tổng đài 0243.974.3556 từ 8h – 17h các ngày thứ 2 đến thứ 6.

Đặt hẹn khám và siêu âm từ 17h – 20h thứ 4 và thứ 7 tại địa chỉ tầng 4, số 4, ngõ 4 Kim Đồng, Hà Nội 0978846100