THAI TÍCH DỊCH (PHÙ THAI) : XÉT NGHIỆM NHƯ NÀO LÀ ĐỦ?

 THAI TÍCH DỊCH (PHÙ THAI) : XÉT NGHIỆM NHƯ NÀO LÀ ĐỦ?

 

Vai trò của giải trình tự exome trong chẩn đoán nguyên nhân thai tích dịch

 

Bs Võ Tá Sơn

Đơn vị Y học bào thai, Bệnh viện Vinmec Times City, Hà Nội

 

 

Trước đây, chẩn đoán trước sinh được thực hiện với việc sử dụng nhiễm sắc thể đồ băng G (karyotype) để phát hiện các bất thường nhiễm sắc thể. Cách tiếp cận này có thể chẩn đoán được từ 9% đến 19% các bất thường thai nhi, và việc phân tích nhiễm sắc thể sâu hơn bằng microarray (CMA) có thể cung cấp thêm 6% chẩn đoán. Do đó, nguyên nhân của phần lớn các trường hợp bất thường thai vẫn còn chưa được biết. Việc tìm ra nguyên nhân của bất thường thai nhi là điều cần thiết để xác định tiên lượng, dự báo nguy cơ tái mắc ở thai kỳ sau và hướng dẫn xử trí lâm sàng.

 

Các nghiên cứu gần đây có sử dụng giải trình tự exome (ES) để chẩn đoán các bất thường thai không tìm được nguyên nhân đã cho thấy khả năng chẩn đoán thêm 8.5% - 10% các trường hợp. Khả năng phát hiện thêm tương đối thấp này phản ảnh phổ rộng của các bất thường thai nhi, một vài trong số này dường như không nằm trong các hội chứng. 

 

Hình ảnh minh hoạ thai tích dịch (bên trái).

Thai tích dịch không do miễn dịch (nonimmune hydrops fetalis - NIHF) xảy ra ở khoảng 1/1700 đến 1/3000 thai kỳ. NIHF chiếm 90% các trường hợp phù thai. Sự tích dịch ở thai nhi làm tăng nguy cơ thai lưu, sinh non, và các biến chứng sơ sinh thậm chí là tử vong. Phụ nữ mang thai có thai nhi bị tích dịch cũng tăng nguy cơ các biến chứng như tiền sản giật, hội chứng gương. Thai tích dịch có thể là biểu hiện chung của nhiều rối loạn di truyền khác nhau. Xét nghiệm di truyền tiêu chuẩn với nhiễm sắc thể đồ hoặc CMA xác định được nguyên nhân chỉ khoảng 25% các trường hợp NIHF và không phát hiện được các bệnh lý đơn gene. Một số rối loạn di truyền cơ bản gây NIHF biểu hiện các kết cục dài hạn nhẹ, trong khi đó những rối loạn khác có thể gây chết mặc dù đã được điều trị. Chẩn đoán chính xác cho phép tập trung xử trí trước sinh và chăm sóc sơ sinh sớm để cải thiện kết cục cho các tình trạng nghiêm trọng này.

 

Trong loạt ca lớn [1] về NIHF không giải thích được nguyên nhân bằng xét nghiệm di truyền tiêu chuẩn, ES được sử dụng để phát hiện thêm các biến thể chẩn đoán ở 29% các trường hợp. Một biến thể có ý nghĩa lâm sàng tiềm năng đã được phát hiện thêm ở 9% các trường hợp, nhiều trường hợp có thể liên quan đến kiểu hình nhưng là các biến thể mới và các gene mới.

 

RASopathy là nhóm bệnh lý hay gặp nhất. Hội chứng Noonan được biết đến nhiều liên quan đến NIHF, nhưng trong tử cung biểu hiện của các bệnh lý trong nhóm RASopathy ngoài Noonan ít được biết đến hơn. Trái ngược với khoảng 1 nửa biến thể RASopathy là được di truyền ở loạt ca sau sinh, các đột biến mới của tất cả các trường hợp trước sinh trong loạt ca này nhấn mạnh những biến thể có khả năng gây bệnh nặng trong tử cung. Cũng thường gặp là các trường hợp rối loạn chuyển hoá bẩm sinh, cũng như các rối loạn về cơ xương, hệ bạch huyết, phát triển thần kinh, tim mạch và huyết học. Mặc dù có cùng kiểu hình trước sinh, nhưng những bệnh lý này có thể có kết cục khác nhau, từ phù bạch huyết nhẹ cho đến tử vong chu sinh, và cách xử trí lâm sàng là rất khác nhau.

Các nhóm bất thường di truyền gây thai tích dịch được phát hiện trên giải trình tự Exome.

Thiết lập chẩn đoán cho phép xác định chính xác nguy cơ tái mắc và có thể hướng dẫn chăm sóc chu sinh. Hai phần ba các biến thể chẩn đoán là di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường; 12% được di truyền với nguy cơ tái mắc 50%, so với nguy cơ tái mắc 1 – 2% ở các trường hợp đột biến mới (de novo). Ngược lại, 27% các biến thể chẩn đoán là di truyền lặn trên NST thường và nguy cơ tái mắc lần sau là 25%. Việc xác định chẩn đoán nhằm cải thiện độ chính xác cho tư vấn, cho phép lựa chọn chẩn đoán di truyền tiền làm tổ trong các thai kỳ tiếp theo. 

 

Một nghiên cứu khác trên 18 trường hợp thai kỳ bị thai tích dịch lặp lại [2], trio ES phát hiện được chẩn đoán ở 10/18 (36%) các trường hợp ở 8 gene (GBA, GUSB, GBE1, RAPSN, FOXC2, PIEZO1, LZTR1, and FOXP3). Trong số này có 8/10 trường hợp là di truyền lặn, một trường hợp di truyền trên NST giới tính X và một trường hợp di truyền trội. Kết quả của nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng rối loạn chuyển hoá bẩm sinh chiếm tới 50% các rối loạn đơn gene gây thai tích dịch được phát hiện bởi ES. 

 

Nghiên cứu HYDROPS [3] thực hiện trio ES trên 22 thai nhi và bố mẹ cho thấy 11/22 (50%) trường hợp tìm được chẩn đoán và 5/22 (23%) trường hợp chẩn đoán dương tính giả. Trong số các trường hợp chẩn đoán có 7 trường hợp de novo, 3 trường hợp di truyền lặn và một trường hợp di truyền trội bao gồm 4 trường hợp hội chứng Noonan (PTPN11, RAF1, RIT1, và RRAS2), 3 trường hợp rối loạn cơ xương (RYR1, AMER1, và BICD2), 2 trường hợp rối loạn chuyển hoá, một trường hợp hội chứng Kabuki, và một trường hợp thiếu máu bẩm sinh (KLF1).

 

Một nghiên cứu khác của nhóm tác giả Ấn Độ [4] thực hiện trên 45 thai nhi BỊ PHÙ THAI tìm được nguyên nhân ở 34/45 (76%) các trường hợp. Các nguyên nhân di truyền được tìm thấy ở 47% (21/45) các trường hợp, trong đó lệch bội chiếm 29% (13/45) và bệnh lý đơn gene chiếm 18% (8/45). ES được thực hiện ở 19 trường hợp phát hiện biến thể gây bệnh ở 8/19 ca (42%). Có 9 đột biến mới được phát hiện trên gene RAPSN, ASCC1, NEB, PKD1L1, GUSB, và PIEZO1.

 

Giải trình tự exome xác định được biến thể chẩn đoán từ 30% - 50% các trường hợp phù thai không do miễn dịch mà không giải thích được bằng xét nghiệm di truyền tiêu chuẩn. Dữ liệu này ủng hộ việc sử dụng ES cho các trường hợp NIHF mà không chẩn đoán nguyên nhân được bằng karyotype hoặc CMA nhằm dự báo tiên lượng, thiết lập nguy cơ tái mắc cho thai kỳ sau, và lựa chọn chăm sóc thai kỳ trước và sau sinh.

 

THAM KHẢO

 

[1] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2023643

[2] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2021.616392/full

[3] https://www.nature.com/articles/s41436-021-01121-0

[4] https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/pd.6022?af=R