HỘI CHỨNG KLINEFELTER
47, XXY
Bs Võ Tá Sơn
Đơn vị Y học bào thai, Bệnh viện Vinmec Times City
Giới thiệu
Hội chứng Klinefelter (KS) là hậu quả của việc có 2 hoặc nhiều hơn nhiễm sắc thể X trong người có kiểu hình nam. Kiểu hình lâm sàng của KS được mô tả lần đầu tiên với tầm vóc cao, các tinh hoàn nhỏ, nữ hoá tuyến vú (gynecomastia), và không có tinh trùng trong tinh dịch (azoospermia), với nguyên nhân di truyền do thừa một nhiễm sắc thể X được phát hiện vào năm 1959. Việc có thêm nhiễm sắc thể X dẫn tới sự hyaline hoá (testicular hyalinization) và xơ hoá của tinh hoàn, và giảm chức năng tinh hoàn, dẫn tới bất thường cơ quan sinh dục, thường là suy sinh dục (hypogonadism), và vô sinh. Sự khác biệt về mặt nhận thức liên quan đến KS được bắt đầu nhận biết từ giữa và cuối thế kỷ 20. Thông thường, việc bổ sung androgen và liệu pháp tâm lý thần kinh và thích nghi mang lại hiệu quả trong việc quản lý y tế bệnh nhân KS. Tuy nhiên, sự thiếu hụt trong chăm sóc lâm sàng vẫn còn tồn tại do có lỗ hổng trong chẩn đoán, thiếu các chăm sóc chuẩn mực, và các phương pháp điều trị không phải luôn sẵn có và người bệnh không có đủ khả năng chi trả.
Nguyên nhân
Nhiễm sắc thể đồ hay gặp nhất của KS là 47, XXY (90%). Nhiễm sắc thể dạng khảm như 46, XY/47, XXY, và các lệch bội khác như 48, XXXY, và 49, XXXXY cũng đã được mô tả. Việc có thêm nhiễm sắc thể X là do ngẫu nhiên và thường do sự không phân tách trong quá trình giảm phân hoặc không phân tách sau hợp tử. Nhìn chung mức độ nặng của kiểu hình thường tương quan với số nhiễm sắc thể X thêm vào.
Dịch tễ học
KS là dạng lệch bội hay gặp nhất, xảy ra khi cá thể có bất thường số lượng nhiễm sắc thể trong tế bào. KS có tỷ lệ ước đoán từ 1/500 đến 1/1000 ở nam giới. KS không phải luôn được phát hiện trước tuổi trưởng thành và có thể được chẩn đoán sau đó. Tuy nhiên, việc nhận diện và chẩn đoán KS thường được thực hiện sau các tình huống lâm sàng dưới đây:
· Bằng xét nghiệm sàng lọc trước sinh hoặc do bất thường cơ quan sinh dục được quan sát lúc sinh ở trẻ có giảm trương lực cơ.
· Ở thanh thiếu niên có khó khăn trong việc học tập hoặc rối loạn hành vi.
· Ở thanh thiếu niên được đánh giá vì tầm vóc cao, kích thước tinh hoàn nhỏ, hoặc dậy thì không hoàn toàn.
· Ở người nam trưởng thành được đánh giá vì vô sinh (3% người nam được đánh giá vô sinh có KS).
Tuy nhiên, có tới 2/3 các trường hợp KS không được chẩn đoán. Các nghiên cứu so sánh cho rằng KS có thể xảy ra nhiều hơn trong bối cảnh bố mẹ lớn tuổi, lỗi do môi trường trong giảm phân I, hoặc giảm đình chỉ thai kỳ ở các trường hợp được chẩn đoán trước sinh. Các trường hợp không được chẩn đoán thường do kiểu hình biến đổi, với nhiều trường hợp chỉ có các dấu hiệu tinh tế. Người ta ước tính rằng khoảng 1/4 các trường hợp có KS không có các đặc điểm chẩn đoán có thể nhận biết được bằng tiền sử hoặc thăm khám. Cùng với việc sử dụng NIPT nhiều lên, tần suất chẩn đoán trước sinh được kỳ vọng tăng lên, dẫn đến việc xử trí chẩn đoán sớm bởi các đội ngũ bác sĩ chăm sóc y tế chuyên sâu - những người sẽ chăm sóc em bé sau sinh.
Sinh bệnh học
Các cơ chế về mặt phân tử cơ bản gây suy tinh toàn nguyên phát và sự không đồng nhất về kiểu hình của các đặc điểm thể chất và nhận thức thần kinh trong KS không được xác định rõ ràng. Các nghiên cứu đang được tiến hành để xác định ảnh hưởng của tính đa hình di truyền, sự bất hoạt nhiễm sắc thể X lệch lạc, nguồn gốc từ bố/mẹ của nhiễm sắc thể X thêm vào và liều lượng gene.
Vật chất có thêm nhiễm sắc thể X là nguyên nhân gây ra hiện tượng tinh hoàn hyaline hoá và xơ hoá, dẫn đến suy tuyến sinh dục nguyên phát thường tiến triển ở tuổi thanh thiếu niên và người lớn trẻ tuổi. Do đó giả thuyết có rối loạn chức năng sớm. Trẻ sơ sinh bị bệnh có các biểu hiện như dương vật nhỏ, lỗ tiểu đóng thấp, tinh hoàn ẩn, và tinh hoàn nhỏ. Sau đó, thiểu năng sinh dục tiến triển dẫn đến dậy thì không hoàn toàn và nữ hoá tuyến vú. Cuối cùng, thiểu sản tuyến sinh dục kéo dài và vô sinh là hay gặp.
Liều lượng gene bổ sung của gene SHOX trong vùng giả nhiễm sắc của nhiễm sắc thể X dẫn đến tầm vóc cao, xương chi dài, và giảm tỷ lệ phần trên và phần dưới.
Sinh lý bệnh của sự khác biệt tâm thần kinh được quan sát thấy trong KS vẫn chưa được hiểu rõ.
Mô bệnh học
Các ống dẫn tinh cho thấy sự hyaline hoá và xơ hoá trong bối cảnh dư thừa gonadotropin dẫn đến tinh hoàn cứng chắc, thường có kích thước nhỏ hơn. Các nghiên cứu hạn chế về sinh thiết tinh hoàn từ những bệnh nhân bị KS cho thấy giảm số lượng tế bào mầm trong suốt cuộc đời với sự suy giảm tiến triển, đặc biệt là sau tuổi dậy thì và rất ít vùng chứa tinh nguyên bào ở người lớn.
Tiền sử và khám lâm sàng
Hầu hết các bệnh nhân KS sẽ biểu hiện với tầm vóc cao và chi dài, phản ánh một tỷ lệ thấp phần trên/dưới. Chiều cao trung bình ở bách phân vị thứ 75, với cân nặng và chu vi đầu ở bách phân vị 50.
Ở trẻ em, dương vật và tinh hoàn có thể tương đối nhỏ. Trong thời thanh thiếu niên, có sự bất cân xứng phát triển dậy thì với dương vật và lông mu phát triển tương đối bình thường, mặc dù tinh hoàn hiếm khi vượt quá 4 mL và cứng đặc trưng do sự hyaline hoá và xơ hoá. Nồng độ testosterone thường ở ngưỡng thấp đến bình thường thấp. Nữ hoá tuyến vú là hay gặp.
Khoảng dao động rộng của chỉ số thông minh (IQ) đã được mô tả; tuy nhiên, IQ trung bình từ 85 – 90. IQ lời nói cao hơn hiệu suất do các vấn về về ngôn ngữ biểu đạt và xử lý thính giác. Những khó khăn về mặt hành vi, bao gồm sự non nớt, thiếu an toàn, nhút nhát, khả năng phán đoán kém, và việc hình thành các mối quan hệ độc lập có ý nghĩa, có thể bị ảnh hưởng. Từ 20% - 50% số người có KS có các cơn run chủ ý (intention tremors).
Đánh giá
Chẩn đoán KS thường được thực hiện trước hoặc sau sinh bằng nhiễm sắc thể đồ hoặc microarray. NIPT có thể xác định các bất thường nhiễm sắc thể giới tính. Giá trị tiên đoán dương được công bố của NIPT trong việc phát hiện KS là 67%. Các xét nghiệm trước sinh và sau sinh khác được cho là để khẳng định các trường hợp nghi ngờ.
Đánh giá ban đầu của KS có thể bao gồm các phần đánh giá suy tuyến sinh dục hoặc vô sinh. Trong KS, các gonadotropin thường tăng lên khi mà tinh hoàn bị hyaline hoá và xơ hoá, mặc dù điều này có thể tiến triển trong thời kỳ thanh thiếu niên. Các dấu hiệu của thiểu năng sinh dục tăng gonadotropin cho thấy suy sinh dục nguyên phát. Tăng FSH thường chiếm ưu thế hơn LH, mặc dù cả hai đều tăng trên mức bình thường. Nồng độ testosterone thường thấp hoặc bình thường – thấp ở cả thanh thiếu niên và người lớn. Một số ít trẻ em có thể có nồng độ Inhibin B thấp và tăng AMH, phản ánh bất thường chức năng tế bào Sertoli. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu việc xác định những khác biết này có thể dự đoán suy tuyến sinh dục trong tương lai hay không.
Điều trị/ Xử trí
Việc chẩn đoán sớm KS (thường trong thời kỳ bào thai) đã cho phép đánh giá sự phát triển tâm thần kinh và có các biện pháp can thiệp sớm hơn. Chậm nói và chậm vận động hiện diện ở 50% đến 70% các trường hợp; do đó, các biện pháp chủ động để sàng lọc và giải quyết những sự chậm trễ này được khuyến cáo. Chậm nói nếu không được giải quyết có thể giới hạn khả năng thể hiện bản thân, ảnh hưởng đến khả năng dung nạp sự thất vọng và góp phần gây ra các vấn đề về hành vi. Ngoài ra, nhược cơ với tăng động, bàn chân phẳng (pes planus), và hai đầu gối chạm nhau (genu valgum) có thể ảnh hưởng đến sự phát triển vận động, bao gồm viết tay và tự chăm sóc; do đó, liệu pháp vật lý trị liệu, trị liệu nghề nghiệp, và điều trị thích nghi như dụng cụ nâng đỡ (orthotic) là cần thiết.
Điều trị bổ sung testosterone dưới sự giám sát của bác sĩ nội tiết nhi khoa có thể ngăn ngừa một số biểu hiện thể chất của “kiểu hình KS cổ điển”. Suy sinh dục ở KS có thể khởi phát sớm trong thời kỳ bào thai. Nó đóng một vai trò trong việc kém phát triển cơ quan sinh dục, tinh hoàn ẩn, giảm số lượng tế bào mầm, kích thước tinh hoàn nhỏ, và làm giảm “dậy thì nhỏ (mini-puberty)” ở trẻ em. Một số nhà cung cấp bổ sung testosterone trong vài tháng đầu đời để điều trị dương vật nhỏ, mặc dù dữ liệu hồi cứu hạn chế cho thấy những lợi ích có thể về nhận thức và hành vi; các nghiên cứu tiến cứu đang được tiến hành. Nếu tinh hoàn ẩn hoặc thoát vị bẹn xuất hiện, trẻ sơ sinh nên được chuyển đến bác sĩ chuyên khoa niệu nhi.
Ở tuổi thanh thiếu niên, hầu hết các bé trai bị KS sẽ bước vào tuổi dậy thì một cách bình thường, và testosterone nội sinh thường hỗ trợ quá trình nam hoá với dương vật lớn và lông mu phát triển. Tuy nhiên, những người này có thể không có nhiều lông trên mặt hoặc trên cơ thể như mong đợi. Testosterone bổ sung có thể giúp giảm thiểu chứng nữ hoá tuyến vú thường khởi phát ở tuổi thanh thiếu niên. Các điều trị khác cho vấn đề nữ hoá tuyến vú không có hiệu quả (thuốc ức chế men aromatase), có dữ liệu được công bố hạn chế trong KS (tamoxifen), hoặc xâm lấn (phẫu thuật) và có nguy cơ tái phát. Để được giáo dục đúng cách về vấn đề này, để xây dựng mối quan hệ và vạch ra kế hoạch theo dõi và điều trị trong tương lai, các bé trai và bố mẹ nên thiết lập sự chăm sóc với bác sĩ nội tiết nhi khoa khi bắt đầu dậy thì. Tuổi bắt đầu sử dụng androgen thay thể không phải là cố định, mà có thể được cá thể hoá. Nó có thể bắt đầu từ lúc dậy thì hoặc trì hoãn cho đến khi có bằng chứng rõ ràng về thiểu năng sinh dục, có thể là cuối tuổi thanh thiếu niên hoặc giai đoạn sớm của người lớn. Hướng dẫn thay thế hormon cho nam giới bị thiểu năng sinh dục có sẵn tại Hiệp hội Nội tiết.
Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản tiên tiến như chiết xuất tinh trùng từ tinh hoàn bằng vi phẫu (micro-TESE) đã thành công trong việc cho phép tới một nửa số nam giới bị KS được coi là “vô sinh” có cơ hội sinh con. Các túi nhỏ của mô tuyến sinh dục sản xuất tinh trùng có thể được xác định, chiết xuất, và sau đó được tiêm bằng cách tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) để thụ tinh.
Về lâu dài, nam giới bị KS dễ bị các rối loạn liên quan đến kháng insulin như đái tháo đường type 2, rối loạn lipid máu, bệnh gan nhiễm mỡ, bệnh mạch máu ngoại vi và bệnh huyết khối tắc mạch. Sàng lọc cẩn thận và phòng ngừa tích cực được khuyến cáo. Mật độ khoáng xương cũng có thể bị ảnh hưởng tiêu cực, có khả năng liên quan đến thiểu năng sinh dục, vì vậy cần chú ý đến sức khoẻ xương. Một số nghiên cứu đã ghi nhận tỷ lệ rối loạn tự miễn cao hơn. Cuối cùng, nguy cơ đối với một số khối u ác tính được tăng lên. Chúng bao gồm ung thư vú, u tế bào mầm ngoài sinh dục và u lympho không Hodgkin. Mặc dù tần suất tổng thể vẫn còn rất thấp và không có biện pháp sàng lọc thường quy nào đảm bảo hiệu quả, nhưng các triệu chứng nghi ngờ cần được thăm khám kỹ lưỡng.
Nâng cao kết quả của nhóm chăm sóc sức khoẻ
Việc chẩn đoán và xử trí bệnh nhân mắc hội chứng Klinefelter được thực hiện bởi một nhóm chuyên nghiệp bao gồm bác sĩ nội tiết, bác sĩ tiết niệu, bác sĩ di truyền, bác sĩ nội khoa, bác sĩ trị liệu ngôn ngữ, bác sĩ thần kinh và vật lý trị liệu. Dược sĩ và y tá nên hướng dẫn bệnh nhân và người chăm sóc về các tác dụng phụ có thể xảy ra của testosterone. Ngoài ra, những bệnh nhân này khi lớn tuổi cần đề phòng bệnh tiểu đường type 2, gan nhiễm mỡ, rối loạn mỡ máu. Cuối cùng, các nhà cung cấp dịch vụ chính, bao gồm điều dưỡng thực hành, phải kiểm tra chặt chẽ bệnh nhân mỗi lần khám vì họ có nguy cơ mắc các khối u ác tính.
Tiên lượng chung cho các bệnh nhân với hội chứng Klinefelter là thận trọng. Tuổi thọ giảm nhẹ, và tuỳ thuộc vào trạng thái tinh thần, chất lượng cuộc sống có thể bị ảnh hưởng xấu. Phương pháp tiếp cận theo nhóm liên chuyên ngành sẽ mang đến kết quả tốt nhất.
THAM KHẢO
[*] Los E, Ford GA. Klinefelter Syndrome. [Updated 2021 Jul 25]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482314/
Không có nhận xét nào:
Đăng nhận xét